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La miostatina
El desarrollo
muscular es regulado por la MIOSTATINA, si ésta fuera bloqueada los
músculos esqueléticos crecerían hasta 2.5 veces lo normal en
vertebrados.
Es una proteína que consta en su estructura molecular de 375
aminoácidos, está presente en los vertebrados y se produce
esencialmente en el músculo esquelético, se le conoce también como
factor de diferenciación de crecimiento 8, es un miembro de
la familia TGF beta (Transforming Growth Factor) de las
proteínas de transducción señaladas que regulan el crecimiento, la
proliferación y diferenciación celular.
La miostatina, para hacerse
biológicamente activa, los 266 primeros aminoácidos, llamados el
propéptido, son separados, y dos cadenas de la parte restante con
109 aminoácidos que cada una se combina para formar un doble anillo.
El propéptido separado otra vez se une al doble anillo, todavía
inactivado. El propéptido es removido cuando el complejo se une a su
molécula receptora por fuera de la membrana de la célula muscular.
Esta ahora activa miostatina inicia una serie de reacciones químicas
dentro de la célula, una cascada de señales, esta finalmente
interrumpe, en un todavía no completamente conocido proceso, la
regulación genética que conduciría por otra parte a la síntesis de
nuevas proteínas musculares.
Según lo mencionado arriba, la
proteína de la miostatina ocurre en una forma (inactiva) sin
procesar y procesada (activa). Por lo tanto, la bioactividad de la miostatina
se puede regular en cualquier momento de su síntesis y secreción.
MyoD, IGF-I y los productos del gene del myogenin (promotores del
crecimiento en células del músculo) se asocian a la diferenciación
de la célula del músculo y a la activación de la expresión
músculo-específica del gene. La expresión Músculo-reguladora del
mRNA factor-4 (MRF-4) aumenta después de nacimiento y es el factor
dominante en músculo del adulto. Este factor del crecimiento se
piensa para desempeñar un papel importante en el mantenimiento de
las células del músculo. Además del myostatin, hay otros productos
inhibitorios del gene, tales como identificación (inhibidor del
atascamiento de la DNA).
La miostatina actúa como un regulador negativo del crecimiento de la
masa muscular, es decir es un agente altamente catabólico o
antianabólico y en contraste con estos efectos del gen, además,
promueve la lipogénesis y la acumulación de grasa.
De esto se infiere que para lograr un desarrollo muscular mas
fácilmente, se debería anular la acción de la miostatina en el
cuerpo, obteniendo mayores beneficios tanto de la alimentación como
del entrenamiento. Se han desarrollado dos métodos para intentar
lograrlo.
El primero es la eliminación del gen de la miostatina, es decir, si
ya no se produce en el cuerpo no afectará catabólicamente al
organismo, y el segundo es inhibir la miostatina existente en el
organismo con otra sustancia de manera que cuando llegue a los
receptores de miostatina no pueda transmitir su señal.
A fin de ver el efecto local de la
miostatina, muy pequeñas cuentas de cristal fueron cubiertas de
miostatina y luego inyectadas en las estructuras del miotoma que
proliferan en los embriones tempranos de pollo. Las cuentas mismas
no interfieren con el crecimiento del embrión, pero la miostatina
adicional inactiva los genes de varios, pero no de todos, factores
de proteína necesarios para el desarrollo de músculo adicional. Las
cuentas con miostatina paran así el crecimiento de músculo donde
ellas están localizadas, y este es un efecto a largo plazo. Las
cuentas también pueden ser sacadas, y entonces los factores de
crecimiento aparecen otra vez y el crecimiento muscular se reinicia.
Eliminación del gen de la miostatina:
Se han documentado casos tanto en animales como en humanos en los
cuales el gen que produce la miostatina y otros compuestos no está
presente, en todos ellos destaca el pronunciado desarrollo muscular
junto a la escasa acumulación de grasa corporal.
La raza bovina Azul Belga Fuerte (Belgian Blue Beef) es un ejemplo
de la presencia con defectos del gen productor de la miostatina,
esto es conocido como el efecto doble-musculatura una mutación poco
común, pero controlable y bastante estable.
En humanos es bien conocido desde hace varios años el caso de
Richard Sandrak un niño hipermusculado quien padece la ausencia del
gen de la miostatina; sumando a eso un entrenamiento y dieta
estricta, se ha convertido en toda una celebridad bajo la dirección
de sus padres. Richard fue presentado recientemente en un documental
llamado “Los Extraordinarios” transmitido por Discovery Channel,
además cuenta con su propia página web
www.richardsandrak.com
donde vende sus productos y promociona una campaña para evitar la
obesidad en los niños.
Markus Schülke del Hospital Charité de
la Universidad Humboldt en Berlín describió al primer niño humano
conocido, ahora un chico de 8 años de edad, cuyos genes de la
miostatina en ambos de sus cromosomas 2 estaban inactivados por una
mutación. La adenina en el 5o nucleótido del primer intron de su gen
de la miostatina esta sustituida por una guanina. Así, esta mutación
ha cambiado una parte no codificada del gen, una región altamente
conservada durante la evolución que afecta el empalme de sus tres
exones. Esto causó un empalme alterno del 70 % de los pre-ARNm’s de
la miostatina del muchacho, conduciendo a la adición de 109
nucleótidos codificados después del primer exon con la consecuencia
de que aparezca un codón de parada prematuro, que interrumpe la
biosíntesis de esta pequeña proteína. Estos hechos moleculares
explican las concentraciones muy bajas de miostatina en los músculos
y su completa ausencia en el serum sanguíneo del chico.
A causa de la actividad reducida de la
miostatina, los músculos esqueléticos del chico son el doble de
grandes de un niño normal, y él es físicamente muy fuerte. Su madre,
una atleta profesional, es heterocigótica, o sea ella tiene la misma
mutación sólo que en uno de sus cromosomas 2. Varios parientes
varones de la madre eran o son también excepcionalmente fuertes. Sin
embargo, el padre del muchacho no pudo ser investigado.
En Bélgica, el ganado "azul blanco"
que tiene una masa muscular aumentada aproximadamente del 20 %, ha
sido criado durante aproximadamente 200 años. Sin embargo ellos no
toleran la tensión física muy bien. Ellos tienen otra mutación, una
deleción (falta) de 11 nucleótidos en su gen de la miostatina. Así
que la inhibición de la miostatina en chicos con Duchenne (distrofia
muscular) podría conducir a problemas de salud todavía desconocidos.
Posiblemente, un tratamiento no debería ser comenzado demasiado
temprano. Pero el chico alemán no muestra ningún efecto secundario
médico a la edad de ocho años.
En otros experimentos con ratones que
tienen su gen de la miostatina inactivado, se encontró que la masa
muscular aumentó considerablemente, pero que la fuerza del músculo
no aumentó de acuerdo con el tamaño más grande de las fibras
musculares, es decir su fuerza específica disminuyó. Y las células
musculares de los ratones machos contenían inclusiones
citoplásmicas, conjuntos tubulares de una estructura desconocida,
que parecen ser la causa de que la fuerza del músculo específica
disminuyera.
Inhibidores de la miostatina:
En 2004 se halló un bloqueador de la miostatina, el ACVR2B; esta
sustancia se une al punto donde la miostatina se une a la célula, y
probablemente actúa bloqueando a la miostatina de tal forma que no
pueda ejercer su influencia inhibidora en el músculo.
Aunque el ACVR2B parece muy prometedor la ventaja de su potencia
también requiere una precaución adicional, aun no se sabe si afecta
algún otro compuesto celular o si esos efectos de bloqueo pueden ser
completamente beneficiosos.
Otra opción desarrollada por Wieth Technologies son los anticuerpos
contra la miostatina. El anticuerpo JA16 contra la miostatina de
ratón fue usado para las investigaciones preparatorias con ratones
mdx. Para la prueba humana, el anticuerpo humano específico para
miostatina MYO-029 fue preparado y primero probado en ratones
SCID con un sistema inmunológico alterado que no interfiere con el
anticuerpo humano.
En estos ratones, la masa de músculo
esquelética aumentó hasta un 30% después de una aplicación de sólo 1
mg por Kg de peso a la semana del anticuerpo humano durante 3 meses.
La fuerza muscular aumentó también significativamente, y no hubo
evidencia de toxicidad. Veinte semanas después del final del
tratamiento, la masa muscular de los ratones regresó a la
normalidad. Este resultado es importante porque si en una aplicación
humana posterior algunos problemas ocurrieran, el tratamiento podría
ser detenido y los pacientes volverían a la situación original.
Estudios preclínicos también fueron realizados con el anticuerpo
humano en otros animales, ratas, conejos y monos, con dosis muy
altas de hasta 100 mg./Kg. No hubo otra vez ninguna evidencia de
toxicidad u otros efectos secundarios.
Pero debe ser entendido que esta clase
de tratamiento no puede ser una cura completa de la distrofia
muscular Duchenne porque la causa genética de la enfermedad no sería
eliminada. Pero, comparado con otros métodos, este tendría la
ventaja que no generaría problemas inmunes o de toxicidad, ni
ningunos riesgos genéticos por virus. Las compañías farmacéuticas
como Wyeth están interesadas ya en esta técnica porque el aumento de
la masa muscular también sería importante para personas viejas y
personas con otras enfermedades que degradan el músculo.
Los siguientes pasos planeados es
encontrar una pequeña molécula inhibidora en vez del anticuerpo que
es una proteína que tiene que ser inyectada. Un pequeño compuesto
molecular podría ser posiblemente administrado oralmente como una
píldora. El trabajo está ya en progreso para encontrar formas
solubles que se unan a la estructura del receptor y del propéptido
que sería capaz de remover la miostatina antes de que esta se una al
receptor en la membrana de célula muscular. Esto dejaría el receptor
libre para unirse con otras sustancias que también son necesarias
para afectar otras vías de señalización en la célula.
Transferencia del gen del propéptido de la
miostatina:
El equipo de investigación de Luis
García en el Instituto Généthon en Evry cerca de París investiga la
posibilidad de transferir el gen del propéptido de la miostatina en
los músculos de modo que ellos puedan producir continuamente al
agente que realiza la inhibición de su propio crecimiento.
La estructura de ADN con la
información genética para los 262 aminoácidos del propéptido y los 4
aminoácidos del sitio de anclaje fue empacada en un virus
adeno-asociado tipo 1, AAV1, junto con secuencias de control. Mil
millones de estos vectores de transferencia génica fueron entonces
inyectados en músculos de la pata de ratones normales. Después de 2
semanas, los músculos inyectados habían aumentado en un 25 %,
y este aumento de su masa permaneció estable durante aproximadamente
un mes.
Una construcción similar del vector
fue usada para inyecciones en las arterias de las patas de ratones
normales y mdx distróficos mientras el flujo de salida venoso fue
bloqueado por un pico máximo de presión arterial. Seis semanas
después de esta inyección parcialmente sistémica bajo presión, todos
los músculos de la pata de los ratones normales habían aumentado en
aproximadamente un 35 %.
Como los ratones mdx comienzan a
perder sus músculos cuando ellos tienen aproximadamente 5 meses de
edad, las inyecciones intra-arteriales fueron comenzadas en este
tiempo. Dos meses más tarde, sus músculos no habían aumentado
significativamente, posiblemente porque el número de sus células
satélite, las cuales son responsables de la regeneración, fue
disminuido por el proceso de distrófico. Pero el tejido muscular
parecía completamente normal sin necrosis y con muy poca fibrosis.
Cuando la estructura genética del
propéptido tiene una mutación que causa el reemplazo del aminoácido
ácido aspartico en la posición 99 por alanina, el propéptido mutado
es mucho más estable que el natural. Experimentos con esta
estructura mutadas están siendo preparados así como pruebas con
perros distróficos.
Usos y aplicaciones reales:
Esta investigación se encuentra aun en sus primeras fases por lo que
la posible disponibilidad de productos basados en estos inhibidores
de la miostatina es aun muy lejana; quizá por ese motivo, se han
realizado algunos otros estudios que parecieran no ser tan
confiables, en los que se promueven sustancias naturales como
inhibidores de la miostatina, podría ser el caso del alga Cystoceira
Canariensis que se comercializa en forma de extracto concentrado en
suplementos alimenticios generadores de masa muscular.
Los receptores de activina tipo IIB
están involucrados en la señalización de la miostatina, era
específica y saturable, y los ratones transgénicos con una elevada
expresión en músculo de una forma dominante-negativa del receptor de
activina tipo IIB mostraban un claro aumento de la masa muscular.
La expresión de la miostatina humana
en adulto aumenta notablemente en individuos que habían desarrollado
el síndrome del SIDA y que presentaban una clara pérdida de masa
muscular. Tambien se observo un aumento de la miostatina en
experimentos de atrofia muscular debida a la falta de uso de las
extremidades o por permanencia en condiciones de ingravidez.
Observaron en ratas que mientras que
en condiciones normales sólo se detectaba la presencia de miostatina
en el citoplasma de fibras tipo IIb y no en las tipo I, en el
músculo lesionado por inyección de notexina la miostatina aparecía
en ambos tipos de fibra, indicando que durante la lesión muscular
existe una regulación alterada fibroespecífica de la expresión de la
miostatina.
En el mismo experimento también observaron un aumento de
esta proteína tanto en las fibras necrosadas durante la fase de
lesión como en las fibras en regeneración, seguido de un marcado
descenso coincidente con la formación de nuevas fibras. Este aumento
de la expresión de la miostatina en fibras necrosadas, que además
aparece en fibras tipo I sólo en caso de lesión, les hizo sugerir un
papel quimioatractor de fagocitos y células inflamatorias. La
posterior disminución durante la regeneración les hizo atribuir a la
miostatina un papel inhibidor de la proliferación de células
satélite, fomentándose la regeneración muscular vía el descenso de
la miostatina.
En primera instancia las investigaciones médicas desarrolladas en
esta área están enfocadas a la obtención de una cura para
enfermedades como las Distrofias Musculares de Duchenne y de Becker,
la distrofia muscular como efecto secundario de otras enfermedades
como el SIDA y el cáncer o la generada por largos períodos de
inactividad por accidentes o postraciones por coma, etc., siendo
útil además para evitar la pérdida de masa muscular que aparece con
la edad y está asociada con fracturas de cadera y osteoporosis.
Además de su uso en el campo de la
medicina estas sustancias podrían ser usadas por los deportistas -en
especial aquellos que practican musculación o fisicoulturismo-
dentro de una nueva línea de dopaje que genere músculos con un
mínimo de esfuerzo, una situación bastante delicada pues existe la
posibilidad de que a pesar de que aun no hay sustancias de este tipo
para uso humano, algunas personas parece están experimentando con
ellas.
La distrofina no sólo esta
presente en las fibras músculares sino también en otros órganos como
el cerebro y la retina de los ojos. La distrofina en el músculo con
un peso molecular de 420 kd, kilodaltons (420,000 veces más
pesado que un átomo de hidrógeno) es la más grande de cinco
isoformas (proteinas de tamaño diferente). En el cerebro, esta
distrofina normal, asi como también las cuatro más pequeñas, son
encontradas predominantemente en las sinapsis, donde las células
nerviosas se conectan unas con otras, y en las paredes de los vasos
sanguíneos en el cerebro, en la asi llamada barrera sanguinea
cerebral. Esto significa que estas distrofinas son importantes para
la comunicación entre los nervios y también para la correcta
actividad de la barrera sanguinea cerebral que deja pasar solamente
aquellas sustancias que son necesarias para la función normal del
cerebro.
El gen de la distrofina tiene
siete promotores, las secuencias de bases en las que la biosíntesis
de proteina es iniciada. Los primeros tres promotores al principio
del gen controlan la síntesis de la proteina normal, los otros
cuatro están más dentro del gen. El promotor más cerca al final del
gen produce una distrofina mas corta. Esto significa, que las
mutaciones que han ocurrido antes de ese promotor en particular no
afectan la producción y la estructura de la proteina iniciadas por
ese promotor. Por ejemplo, los chicos con Duchenne con mutaciones
en la primera mitad de su gen todavía pueden producir sus isoformas
acortadas de distrofina para el cerebro, en contraste con aquellos
con mutaciones en las últimas regiones del gen, cuyas distrofinas
cerebrales estarán entonces también ausente. Este explica por qué
algunos niños con Duchenne tienen significantes dificultades de
aprendizaje y comportamiento, y otros niños solamente algunos o
ningunos en absoluto. Ya que isoformas diferentes de distrofina
también han sido encontradas en la retina del ojo, la ubicación de
la mutación al parecer es responsable de las dificultades de visión
del color de algunos niños con Duchenne.
El IGF-1, BBIC,
leupeptina, folistatina y otros inhibidores de la
miostatina, serían los fármacos "normales" de vigencia actual.
Aunque no sea todavía conocido como estos funcionan a nivel
molecular, ellos son tan prometedores que están siendo clínicamente
probados de todos modos. Y estos tendrían probablemente muchos menos
efectos secundarios que los corticoesteroides como la prednisona y
deflazacort que son todavía los únicos fármacos aprobados que tienen
un efecto probado de retardación y cuyo mecanismo preciso de acción
tampoco es conocido.
Como ha sido sugerido en la reunión,
algunos fármacos bajo consideración podrían ser tomados
simultáneamente, por ejemplo el IGF-1 para estimular la regeneración
e inhibidores de la calpaina para parar la degradación. Estos
podrían ser usados aún más tarde en combinación con una técnica
genética como la omisión de exon.
Tratamiento con IGF-1, una estrategia para
generar musculo:
Lorenzo Puri del Dulbecco Telethon
Institute en Italia habló en la primera parte de la presentación de
sus estrategias para aumentar la regeneración muscular. Esto puede
ser hecho activando o inhibiendo genes que influyen en las células
satélite. Estas células satélite son necesarias para reparar las
células musculares después de una lesión, o durante la degeneración
muscular causada por la ausencia de distrofina en pacientes con
distrofia muscular Duchenne.
El IGF-1 es uno de muchos factores que
activan los genes miogénicos que producen nuevos componentes
musculares y organizan su correcta interacción para crear nuevas
estructuras en la célula muscular después de un daño o degradación.
El conocimiento cada vez más detallado de las vías de señalización,
en las cuales el IGF-1 participa, permitirá encontrar intervenciones
terapéuticas con otros factores que podrían dirigir posiblemente la
influencia del IGF-1 en músculos distróficos y así aumentar su
actividad.
Inhibidores de proteasa, leupeptina y BBIC,
retardan la degeneración:
El papel de las proteasas.
Alfred Stracher de la Universidad Estatal de Nueva York inicio esta
sesión explicando que la degradación muscular en la distrofia
Duchenne es principalmente causada por la enzima calpaina, una
enzima que destruye proteínas, una proteasa, la cual es activada por
el calcio. Las células musculares contienen una forma inactiva de
esta enzima en sus estructuras contráctiles. Cuando, como en la
distrofia Duchenne, las membranas de la célula muscular son dañadas
por la ausencia de distrofina, iones de calcio del exterior de la
célula llegan hasta la calpaina y la activan conduciendo así a la
destrucción extendida de la mayor parte de las proteínas en la
célula. Usando inhibidores de la calpaina como un tripeptido
modificado, la leupeptina, que consiste de tres aminoácidos -
leucina-leucina-arginina-, la degradación muscular en ratones mdx
puede ser casi completamente parada. La leupeptina puede ser dada
por vía de la boca y puede ser por lo tanto idealmente dada como una
terapia de la distrofia Duchenne.
En un estudio clínico preliminar en
Italia, siete chicos con Duchenne, de 8 a 12 años de edad, fueron
tratados durante un año con dosis muy bajas de leupeptina. Sus
niveles activos de creatina kinasa (CK) disminuyeron
considerablemente de aproximadamente 10 000 U/L a entre 600 y 2 000
U/L.
Prueba clínica del inhibidor de la
calpaina C101. La CepTor Corporation en Baltimore desarrolla un
inhibidor de la calpaina basado en los resultados experimentales
positivos con la leupeptina. Theresa Michele, la vicepresidente de
la investigación para la compañía, reporto sus esfuerzos para
dirigir la leupeptina hacia los músculos, principalmente combinando
leupeptina modificada con carnitina para la cual las células
musculares tienen una proteína receptora en sus membranas.
Pruebas de este nuevo compuesto,
llamado C101 o Myodur, en ratones y perros son iniciadas para
asegurar que una aplicación a largo plazo en niños será posible.
Un formato de nuevo fármaco de
aplicación investigacional (IND) será llenada con la agencia
licenciada de la FDA a finales del 2005, de modo que un estudio
clínico fase-I/II para probar la seguridad y farmacocinética, el
destino final del fármaco en el cuerpo, comience en los Estados
Unidos en el 2006. Debido a su denominación de fármaco huérfano como
compuesto terapéutico para DM Duchenne, niños con DM Duchenne de 6 a
13 años de edad participarán en este primer estudio clínico.
Inhibidor de la calpaina BBIC.
Lee Sweeney de la Universidad de Pensylvania en Filadelfia habló de
otra proteína capaz de bloquear la actividad de proteasas llamada
inhibidor concentrado Bowman-Birk (BBIC) que es una proteína natural
formada de 71 aminoácidos y aislada de las semillas de la soya
(soja). El BBIC no es activo contra la calpaina la cual es una
proteasa de la cisteina, pero si contra las proteasas de la serina
como las enzimas digestivas normales tripsina y quimotripsina. Esta
proteína puede ser aplicada oralmente. Es demasiado grande para
entrar en las células musculares así que esta actúa fuera de las
células bloqueando una vía de señalización. Las semillas de la soya
(soja) contienen a otros inhibidores de proteasas también, pero el
BBIC debe ser purificado de ellas, comer las semillas directamente
no tiene ningún efecto.
El BBIC bloquea el proceso distrófico
en ratones mdx inhibiendo la degradación muscular. La masa muscular
es aumentada y la fuerza muscular es también aumentada, así las
células musculares más grandes también aumentaron la fuerza. Los
niveles activos de CK se redujeron bastante y la fibrosis también. Y
de otras aplicaciones en pacientes de cáncer se sabe que el BBIC es
un fármaco muy seguro. De este modo, las pruebas humanas con niños
con Duchenne están ya siendo preparadas por el NIH.
El BBIC hace más lento el proceso de
degradación. Una futura terapia de DM Duchenne podría usar ambos
acercamientos: BBIC o leupeptina para bloquear la degradación
muscular, y el IGF-1 para estimular el proceso de regeneración.
Estudio clínico del BBIC.
Kenneth Fischbeck de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en
Bethesda cerca de Washington reporto el primer estudio clínico
planeado con el inhibidor de proteasa natural BBIC. Este compuesto
ha sido probado como fármaco potencial para el cáncer y
antiinflamatorio en seis estudios clínicos de fase-I en
aproximadamente 150 adultos sin ningún efecto secundario tóxico.
Pero no ha sido todavía probado en niños.
La primera prueba clínica fase-I con
niños con Duchenne está siendo preparada ahora. Esta comenzará en el
otoño del 2005. Quince niños, de 4 a 8 años de edad, participarán.
Diferentes dosis de BBIC serán usadas mayores a 2 000 unidades por
día durante un mes. Un gramo de BBIC purificado contiene 500 a 600
unidades. Este es un polvo que los niños pueden beber disuelto en
jugo de fruta. El objetivo de la prueba es descubrir cualquier
efecto secundario y determinar la dosis máxima tolerada.
Una prueba de fase-II seguirá en el
2006, esta será aleatoria, con método doble ciego, prueba controlada
con placebo con 24 niños de entre 4 a 6 años de edad con Duchenne
durante 6 meses. Se espera que los beneficios del tratamiento sean
similares a un tratamiento con prednisona, esto es, el mantenimiento
de la masa y fuerza muscular reduciendo la degradación muscular. Si
los resultados de la Fase-I e II de pruebas son positivos, un
estudio de fase-III con muchos pacientes y centros clínicos
participantes seguirá, a menos que el denominación de fármaco
huérfano como terapéutico para DM Duchenne permita la aprobación
inmediata de un tratamiento con BBIC.
No es conocido aún de que modo el BBIC
influye en el crecimiento muscular a nivel molecular. Pero los
resultados experimentales con animales y gente adulta sugieren que
será seguro y posiblemente eficaz en niños Duchenne. Por lo tanto,
el inicio inmediato de pruebas clínicas es justificado.
Innervación de las fibras
musculares. Jean-Marie Gillis de la Université de Louvain en
Bruselas inicio esta sesión describiendo la manera que la
motoneuronas, los nervios que transmiten las órdenes de movimiento
que se forman en el cerebro al músculo, que se conectan con las
fibras musculares.
Cada fibra nerviosa individual se
conecta con un grupo de fibras musculares, una unidad motora. No
todas las unidades motoras trabajan simultáneamente, sólo tantas
como son necesarias por la demanda de fuerza para llevar a cabo un
movimiento deseado. Durante el tiempo que la contracción muscular es
necesaria, las unidades motoras son activadas en un patrón rotativo.
Las fibras musculares individuales tienen diámetros diferentes, y
entre más grande el diámetro, más fuerza puede producir una fibra.
Cuando una fibra muscular se
hipertrofia, es decir cuando es aumentada por fármacos o actividad
muscular, esta puede producir más fuerza. Así, cuando un músculo
hipertrofiado tiene que producir una cierta fuerza, este tendrá que
contraerse menos a menudo que un músculo normal. Un músculo
degradado de un chico con Duchenne tendría que trabajar entonces
menos a menudo cuando su tamaño ha sido aumentado después de un
tratamiento con un fármaco. Esto significaría que su degradación se
reduciría y el efecto terapéutico del tratamiento con el fármaco
sería aumentado. Sin embargo, las fibras musculares con Duchenne con
un diámetro grande se degradan más rápido que las fibras que son
pequeñas. Un tratamiento que implique la hipertrofia muscular
debería ser entonces puesto a punto para producir tamaños de fibra
óptimos.
La Folistatina
Es secretada por una variedad de
células hipofisiarias, incluyendo los gonadotropos. Su principal
acción es inhibir la síntesis y secreción de FSH, además de su
respuesta a GnRH. En la especie humana la folistatina es una
proteína inhibidora de la miostatina que también se une tanto al
dominio carboxi-terminal, como al amino-terminal (FLRG -folistatin
related gene-).
En la segunda parte de su
presentación, Lorenzo Puri relató que era posible aumentar
considerablemente la actividad del gen de la follistatina con el
fármaco tricostatina (TSA) que es un inhibidor de la
deacetilasa que actúa expresamente en los cromosomas en el núcleo de
las células musculares. Y la folistatina por su parte bloquea la
actividad de la miostatina.
Soluciones de TSA aplicadas bajo el diafragma de ratones mdx durante
3 meses aumentaron su masa muscular y redujeron los niveles activos
de creatina kinasa (considerablemente, y tenían otros efectos
benéficos.
Pero la TSA tiene efectos
secundarios indeseables como la caída del cabello. El fármaco
antiepiléptico ácido valproico tiene un efecto similar a la TSA, y
como este es un fármaco aprobado para el tratamiento a largo plazo
de niños, este no necesitaría nuevos estudios de toxicidad. Sin
embargo, antes de que las pruebas clínicas sean comenzadas, la
relación compleja de todos estos varios factores implicados tiene
que ser investigados.
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